2019 ASCO丨 O药（+）I药双剑合璧，首次证实可使晚期肝癌患者获益！

PD-1单抗 Nivolumab（简称：O药） 和 CTLA-4单抗 Ipilimumab （简称：I药）都是百时美施贵宝（BMS）研发生产的免疫检查点抑制剂，O药+I药“双剑合璧”（I-O）可以产生协同作用。

2019年6月3日，BMS在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了1/2期CheckMate -040临床研究结果中纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗对既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者（HCC）显示出具有前景的疗效：

✦纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的客观缓解率达31%，中位缓解持续时间为17.5个月。

✦ 数据显示了免疫肿瘤（I-O）联合治疗方案在全球第四大致死癌症肝癌中的治疗潜力。

1CheckMate -040研究

CheckMate -040是一项正在进行中的开放标签、多队列、1/2期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗或者以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期肝细胞癌患者的疗效，包括伴或不伴慢性病毒性肝炎、既往未接受过索拉非尼治疗以及接受过索拉非尼治疗后不耐受或者病情进展的患者。

CheckMate -040探索性地评估了三种不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案的安全性和有效性。该研究将患者随机分为三组：

A组：纳武利尤单抗 1 mg/kg联合伊匹木单抗 3 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次；

B组：纳武利尤单抗 3 mg/kg联合伊匹木单抗 1 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次；

C组：纳武利尤单抗 3 mg/kg，每2周1次，联合伊匹木单抗 1 mg/kg，每6周1次。

所有治疗组患者中均观察到获益。A组患者的中位总生存期（OS）最长，达到22.8个月（95% CI: 9.4, N/A），30个月总生存率为44%（95% CI: 29.5, 57）。由 盲法独立中心审查委员会（BICR）根据 RECIST v1.1评估，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%。在全部队列患者中，5%获得完全缓解，26%获得部分缓解。且无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案显示出可接受的安全性，在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的安全性信号。

经过至少28个月的随访，由 BICR 根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v 1.1）评估的客观缓解率（ORR）为31%。至数据截止时，中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月（95% CI: 11.1, N/A）。

各治疗组中，A组、B组和C组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为94%、71%和79%。最常见的3-4级TRAEs包括瘙痒（4%, N/A, N/A）、皮疹（4%, 4%, N/A）、腹泻（4%, 2%, 2%）、谷草转氨酶升高（16%, 8%, 4%）和脂肪酶升高（12%, 6%, 8%）。虽然相比于B组（29%）和C组（31%），A组的3-4级TRAEs发生率最高（53%），但仍属于可控制范围内。队列中有13名患者（8.9%）因不同级别的TRAEs而停药，其中8名患者（5.5%）因3-4 级TRAEs而停药。

2CheckMate -040评价

目前，肝细胞癌治疗存在巨大且未被满足的需求，大多数患者在确诊时已是晚期。此外，现有的治疗方案有限，且未纳入具有潜力的I-O联合疗法。

CheckMate -040研究结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案对晚期肝细胞癌患者具有显著的临床疗效，同时也证明了免疫联合治疗研究具有至关重要的潜在价值。

香港大学医学院

临床副教授

Thomas Yau博士

自2017年纳武利尤单抗成为首个获美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期肝细胞癌的免疫肿瘤药物，它就成为了罹患这一侵袭性癌症患者的重要治疗选择。

CheckMate -040临床研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案所展现出的疗效令人备受鼓舞。在此，我们向参与这项研究的所有患者及研究者致以最诚挚的感谢，如果没有他们，就不可能取得现有的进展。

百时美施贵宝

胃肠道癌症组研发负责人

Ian M. Waxman博士

此次发布的结果让我们看到了免疫联合疗法在肝癌治疗上的大有可为。回顾免疫疗法在肝癌治疗中的发展历程，CheckMate -040临床研究无疑具有里程碑式的意义。从2015年ASCO会议报告至今，纳武利尤单抗已被证实在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的肝癌患者中均有令人欣喜的疗效。

目前，免疫检查点抑制剂已被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐作为晚期肝细胞癌的二线治疗方案，相信在不久的将来，有望使更多中国患者获益。

复旦大学附属肿瘤医院

微创治疗中心主任及中西医结合科主任

孟志强教授

3关于欧狄沃^®（纳武利尤单抗）

欧狄沃^®是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使欧狄沃^®已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。

基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，欧狄沃^®拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，欧狄沃^®的临床研发项目已有超过35,000名患者入组。欧狄沃^®的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从欧狄沃^®中获益。

2014年7月，欧狄沃^®成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前欧狄沃^®已在超过65个地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。2015年10月，欧狄沃^®与伊匹木单抗联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤（I-O）药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。

注：

1.纳武利尤单抗（欧狄沃®，nivolumab）在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；

2.伊匹木单抗（ipilimumab）尚未在中国大陆获批上市；

3.截至目前，尚无免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应症。

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